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dpp-4 억제제 saxagliptin의 4 가지 합성 방법의 비교

2017-09-01


삭 사글 립틴은 디펩 티딜 펩 티다 제 -4 ( dpp-4 ) 억제제, bristol-myers squibb pharmaceuticals inc가 개발 한 약. 2010 년 3 월에 fda의 승인을 얻은 성인 2 형 당뇨병 치료제와 2011 년 5 월의 sfda 치료제인데, 이는 탁월하고 지속적인 효능의 장점이 있습니다. 이 논문은 주요 합성 경로를 요약하고 비교할 것이다.


경로 1 : wo2004052850 [1]


3- 히드 록시 아 다만 탄 -s- 글리신을 수산화 나트륨의 존재하에 boc2O와 반응시켜 3- 히드 록시 아 다만 탄 -boc-s- 글리신을 수득 한 다음, (1s, 3s, 5s) -2- 아자비 시클로 [3.1.0] 헥산 -3- 카르 복사 미드의 경우, 축합 물 중의 포르 밀기를 트리 플루오로 아세트산 무수물과의 반응에 의해 시아 노기로 탈수시킨 후, 탈 보호하여 표적 화합물을 얻는다.


경로 2 : wo2005094323 [2]


산 클로라이드를 사용하여 펩타이드 커플 링 반응을 수행하고 질소 종결 된 트리 플루오로 아세틸 보호기를 수소화 붕소 나트륨으로 제거한다는 점에서 경로가 경로 1과 다르다.


경로 3 : j. med. 화학. (2005, 48, 5025-5037) [3]


먼저 3- 하이드 록시 아 다만 탄 -boc-s- 글리신을 활성 에스테르로서 제조 한 다음 (1s, 3s, 5s) -2- 아자비 시클로 [3.1.0] 헥산 -3- 카르 복스 아미드와 반응시키고, 무수 트리 플루오로 아세트산에 의해 탈수시킨 다음 보호 그룹 대상 제품을 얻을 수 있습니다.


경로 4 : cn105503698a [4]


3- 히드 록시 아 다만 탄 -boc-s- 글리신을 (1s, 3s, 5s) -2- 아자비 시클로 [3.1.0] 헥산 -3- 카르 복스 아미드와 유기 염기 및 1- 프로판 포스 폰산 환상 산 무수물 ( t3p ). 생성물 4를 t3p의 존재 하에서 탈수시켜 생성물 5를 수득하고,이를 탈 보호하여 목적 화합물을 수득 하였다.


처음 3 개의 경로에서, 3- 하이드 록시 아 다만 탄 -boc-s- 글리신을 혼합 된 무수물, 산 클로라이드 또는 활성 에스테르로 전환시킨 다음 상응하는 아민과 반응시켜 관련 중간체를 얻는다. 혼합 산 무수물의 반응 조건은 비교적 온화하지만 사용 과정에서 메탄 설 포닐 클로라이드가 약간 위험 할 수 있으므로 생산 공정에 약간의 문제가있을 수있다. 3- 하이드 록시 아 다만 탄 -s- 글리신 및 트리 플루오로 아세트산 무수물은 경로 2에서의 반응에 장시간을 필요로하며, 라세 미화의 상당한 비율을 초래하고, 목적 생성물의 순도가 높지 않으며; 경로 3에서 활성화 된 에스테르의 반응 전환율은 높지 않아 제품의 순도에 영향을 미친다.


상기 경로와 비교하여, 경로 4는 펩타이드 커플 링 반응 및 포름 아미드의 탈수 반응에 t3p를 사용하고, 바람직하게는 탈수 반응 단계에서 반응 온도를 증가시키는 포름 아미드 탈수의 용매로서 에틸렌 글리콜 디 에틸 에테르를 사용하고, 반응 시간, 라세 미화의 발생을 감소 시키며, 생성물의 순도를 향상시키고, 재 처리 독성을 감소시킨다.


참고 문헌


[1] chi, v.t., brzozowski, d.b., fox, r., et al. 디펩 티딜 펩 티다 제 Ⅳ 억제제 및 이의 중간체를 생산하는 방법 및 화합물에 관한 것이다. 특허 wo2004052850a3, 2006 년 3 월 2 일.
[2] sharma, p.n., gublo, e.j., galvin, g.m., et al. 디펩 티딜 펩 티다 제 Ⅳ 억제제 및 이의 중간체에 관한 것이다. 특허 wo2005094323, 2005 년 10 월 13 일.
[3] augeri, d.j., robl, j.a., betebenner, d.a., et al. saxagliptin (bms-477118)의 발견 및 전임상 : 제 2 형 당뇨병 치료를위한 강력하고 오래 지속되는 경구 용 활성 펩 티다 딜 펩 티다 제 Ⅳ 억제제. j. med. 화학. 2005, 48, 5025-5037.
[4] liu, f.m., tao, z.q., liu, j., et al. 삭 사글 립틴 및 중간체의 합성 방법. cn 105503698 a. 2016.04.20.

소주 yacoo 과학 공동으로 편집.

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